Pogłębiona diagnostyka może kwalifikować pacjentkę do terapii miejscowej i powrotu za rok lub do postępowania ekscyzyjnego.

Ale wróćmy do HPV, bo to wirusy z tej grupy właśnie odpowiadają za 99,9% wszystkich raków szyjki macicy i dlatego tak ważne jest zbadanie czy się jest nosicielem tych wirusów.

Poukładajmy teraz wiedzę na temat wirusów HPV, w tym wysokoonkogennych wirusów HPV.

Wiemy, że nowotwory szyjki macicy są wywoływane przez onkogenne wirusy HPV. Jest ich blisko 200,14 z nich to szczepy wysokoonkogenne (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68)  z czego najgroźniejsze są 16, 18, 31, 33, 45.

Dysponujemy szczepieniami przeciwko wirusom HPV (różne szczepionki chronią przed różnymi rodzajami/szczepami wirusa, ale nie przed wszystkimi).

Szczepienia nazywamy profilaktyką pierwotną. Szczepionka uczy nasz organizm jak ma sobie radzić, w razie gdyby doszło do kontaktu z wirusem. Jest to możliwe, ponieważ na skutek szczepienia organizm wytwarza przeciwciała, przeciwko wirusom na które jest dana szczepionka.

W Polsce nie ma szczepień populacyjnych wpisanych do kalendarza szczepień dzieci i młodzieży tak jak np. żółtaczka typu B czy też odra.

Szczepienia zalecane są u dziewczynek i chłopców w wieku około 11-13 lat. Nie ma jednak podanego maksymalnego wieku, w którym można wykonać szczepienie. W badaniach przeprowadzonych z jedną ze szczepionek brały udział osoby w wieku 45 lat.

Na uwagę zasługuje fakt, że niektóre miasta i gminy (np. Warszawa czy Wrocław) oferują bezpłatne szczepienia przeciwko HPV dla nastolatków. Reszta pacjentów musi poszukiwać pojedynczych sztuk szczepionki w gabinetach prywatnych lub w aptekach bądź przywozić szczepionki z zagranicy, najczęściej z Czech bądź Niemiec.

Infekcja wirusem HPV (Human Papiloma Virus – wirus ludzkiego brodawczaka) to najczęstsza choroba przenoszona drogą płciową. Szacuje się, że około 80% ludzi aktywnych seksualnie zetknie się w czasie swojego życia z wirusem HPV, w tym czasie u kobiet cytologia może okazać się nieprawidłowa, od wyniku ASC-US, poprzez LSIL (zmiany niskiego stopnia) do HSIL (zmiany dużego stopnia). Wiemy też, że u 20% spośród kobiet, które zetkną się z HPV, zmiany będą postępowały aż do zmian dużego stopnia, które są już stanem przedrakowym.

Co ważne nawet kobiety zaszczepione szczepionką przeciwko HPV, nie powinny rezygnować z badań, ponieważ szczepionka nie chroni przed wszystkimi rodzajami wirusa HPV.

Wróćmy do profilaktyki wtórnej – czyli do badań wykrywających zmiany chorobowe, jeśli takie zaistnieją lub, miejmy nadzieję jak najczęściej, potwierdzają że jesteśmy zdrowi.

Badania przeprowadzane regularnie, mogą wykryć chorobę na wczesnym, jeszcze niegroźnym dla życia etapie – czyli na etapie stanów przedrakowych.

Do tych sposobów zaliczamy, omówione wcześniej badania cytologiczne. Badanie cytologiczne, jak już wspomnieliśmy, powinno być wykonywane razem z badaniem na obecność wirusów HPV.

Jak badamy HPV?

Jest to pobranie wymazu z szyjki macicy na fotelu ginekologicznym, które przeprowadzane jest tak samo jak cytologia.

W przypadku wykonywania cytologii płynnej (LBC) wykonać można badanie łączone (tzw. co-testing) z badaniem HPV, czyli w czasie jednej wizyty ginekolog pobiera jeden wymaz z szyjki macicy służący do wykonania dwóch badań: cytologii o podwyższonej czułości, na podłożu płynnym (LBC) oraz HPV. Na wynik czeka się zwykle 5-10 dni roboczych.

Uwaga: od 2021 roku oznaczanie obecności 14 wysokoonkogennych szczepów HPV jest rekomendowane przez Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników oraz Polskie Towarzystwo Kolposkopii i Patofizjologii Szyjki Macicy, jako pierwsza linia profilaktyki raka szyjki macicy, czyli w tzw. screeningu RSM.

Powinno być to rozszerzone genotypowanie (xGT), tzn. oznaczenie nie tylko typów wirusa 16 i 18,  ale również pozostałych dwunastu genotypów (razem 14).

Najlepiej wykonać więc badanie z genotypowaniem i upewnić się, że laboratorium wykonujące badanie wykonuje zwalidowany klinicznie test HPV 14 (cobas® 4800 bądź BD Onclarity™). Czyli na obecność nie 2, nie 6 ale 14 wysokoonkogennych typów wirusa.

Przejdźmy do wyników

Zacznijmy od tego jaki wynik cytologii może otrzymać pacjentka?

Obecnie obowiązująca terminologią do opisywania wyników cytologii jest system Bethesda.

NILM – z języka angielskiego: Non Intraepithelial Lesion or Malignancy, czyli: Nie stwierdza się zmian śródnabłonkowych ani raka: to prawidłowa cytologia

 

Kolejne wyniki to wyniki nieprawidłowe o różnym stopniu i znaczeniu.

ASC-US z języka angielskiego: Atypical squamous cells of undetermined significance czyli: Atypowe komórki nabłonka płaskiego (płaskonabłonkowe) o nieokreślonym znaczeniu. Należy wykonać dalszą diagnostykę, w postaci oznaczenia obecności 14 wysokoonkogennych szczepów HPV, jeśli badanie to nie zostało zlecone wraz z cytologią, badania na obecność białek/markerów p16 i Ki-67 w przypadku wykrycia wirusa HPV oraz innych w zależności od wyników badań dodatkowych (głównie kolposkopię).

AGC – z języka angielskiego: Atypical glandular cells– nieprawidłowe komórki nabłonka gruczołowego (znajduje się on wewnątrz kanału szyjki macicy, nie powinien znajdować się na szyjce macicy) – wynik nieprawidłowy. Należy wykonać dalszą diagnostykę w postaci kolposkopii z ewentualnymi wycinkami z szyjki macicy i/lun biopsją z kanału szyjki macicy.

LSIL– z języka angielskiego: Low-grade squamous intraepithelial lesions, czyli: Zmiany śródnabłonkowe niskiego/małego stopnia. Należy wykonać dalszą diagnostykę w postaci oznaczenia obecności 14 wysokoonkogennych szczepów HPV, jeśli badanie to nie zostało zlecone wraz z cytologią, badania na obecność białek/markerów p16 i Ki-67 w przypadku wykrycia wirusa HPV oraz innych w zależności od wyników badań dodatkowych (głównie kolposkopię).

ASC-H – z języka angielskiego: Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL, czyli: atypowe komórki płaskonabłonkowe, nie można wykluczyć zmian HSIL (zmian dużego stopnia): wynik nieprawidłowy. Należy wykonać dalszą diagnostykę w postaci kolposkopii. Można dodatkowo oznaczyć obecność 14 wysokoonkogennych szczepów HPV, jeśli badanie to nie zostało zlecone wraz z cytologią, badanie na obecność białek/markerów p16 i Ki-67 w przypadku wykrycia wirusa HPV.

HSIL – z języka angielskiego: High-grade squamous intraepithelial lesions, czyli zmiany śródnabłonkowe dużego/wysokiego stopnia. Należy wykonać dalszą diagnostykę w postaci kolposkopii.

Można dodatkowo oznaczyć obecność 14 wysokoonkogennych szczepów HPV, jeśli badanie to nie zostało zlecone wraz z cytologią, badanie na obecność białek/markerów p16 i Ki-67 w przypadku wykrycia wirusa HPV.

Testy na obecność wysokoonkogennych typów HPV (HPV14) wyniki:

Jeśli otrzymałaś wynik ujemny – to bardzo dobrze, oznacza to, że nie jesteś zakażona wysokoonkogennym typem wirusa brodawczaka ludzkiego. Taki wynik testu razem z cytologią NILM (nie stwierdza się zmian śródnabłonkowych ani raka: to prawidłowa cytologia).

 

Jeśli otrzymałaś po prostu wynik dodatni bez informacji o typie wirusa – to znaczy, że miałaś wykonane badanie bez genotypowania. Dodatni wynik testu DNA HPV świadczy o zakażeniu HPV przynajmniej jednym typem wirusa wysokiego ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy.

Jeśli miałaś wykonane badanie z genotypowaniem, powinnaś w razie otrzymania wyniku dodatniego otrzymać również  informację o typach wirusa jakimi jesteś zainfekowana.

Nieprawidłowa cytologia i/lub dodatni test na HPV (z podanymi genotypami wirusa HPV): co dalej?

 

Wynik nieprawidłowej cytologii lub/i dodatni wynik badania na obecność wysokoonkogennych typów wirusa brodawczaka ludzkiego powoduje konieczność dalszego postępowania, które zaproponuje ginekolog.

 

 

Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników oraz Polskiego Towarzystwo Kolposkopii i Patofizjologii Szyjki Macicy dają, w zależności od możliwości kilka rozwiązań.

Białko p16 i Ki-67

Pierwsze dodatkowe badanie zalecane w przypadku obecności wirusa HPV, niezależnie od wyniku badania cytologicznego, jest wykonanie badania na obecność białek/markerów p16 i Ki-67. Badanie to jest testem immunocytochemicznym do jednoczasowego, jakościowego oznaczania białka p16 i Ki-67 w preparatach cytologicznych pobranych z tarczy szyjki macicy.

Pozwala na wykrycie komórek, w których doszło do zaburzenia normalnego/zdrowego cyklu komórkowego w wyniku infekcji wirusem HPV o wysokim potencjale onkogennym.

Co to oznacza w praktyce? Tak jak pisaliśmy wcześniej u części pacjentek zakażonych wysokoonkogennymi typami wirusa  HPV (HPV HR – HPV High Risk inaczej typami wirusa o wysokim ryzyku) może rozwinąć się nowotwór, ponieważ wirus HPV po pewnym czasie od zakażenia, może się związać z DNA zdrowych komórek, w wyniku czego, komórki te przestają funkcjonować w normalnym/zdrowym cyklu komórkowym. Zaczynają wtedy namnażać się pierwsze komórki nowotworowe.

Każda komórka, w której doszło do związania DNA wirusa HPV z DNA komórki nosiciela i doprowadziło do pierwszych zmian o charakterze nowotworowym, produkuje niekontrolowanie tzw. białko p16 i właśnie ono jest biomarkerem, który test wykrywa. Ocena obecności na białko Ki-67 czyli białka proliferacji komórkowej (mnożenia się komórek) pozwala na uzyskanie maksymalnej czułości testu.

Białko p16 jest antygenem stwierdzanym u 80-100% chorych na raka szyjki macicy, białko Ki-67 jest antygenem jądrowym o nasilonej ekspresji w fazach S, G2 i M komórek raka szyjki macicy.

Łatwość wykonania tego badania jest dodatkowym atutem. Przy wykonaniu cytologii na podłożu płynnym, z tego samego materiału można wykonać badanie na nosicielstwo HPV HR (wysokoonkogennych typów HPV), a jeśli to badanie wyjdzie dodatnio, z tego samego materiału można wykonać badanie na obecność białek p16 i Ki-67.

Mamy więc 3 badania z jednego pobrania, na jednej wizycie u ginekologa.

Jeśli badanie na obecność białek p16 i Ki-67 wyjdzie negatywnie/ujemnie czyli białka będą nieobecne, to znaczy, że istnieje małe ryzyko zmian śródnabłonkowych dużego stopnia (HSIL). Nie oznacza to jeszcze, że należy pójść do domu i o wszystkim zapomnieć – dalsze postępowanie zależne jest od pozostałych wyników. Zazwyczaj przy nieprawidłowej cytologii i/lub obecności HPV HR zalecana jest kolposkopia (z wycinkami lub bez – w zależności od wyników).

Jeśli badanie na obecność białek p16 i Ki-67 wyjdzie dodatnio (co oznacza, że istnieje duże ryzyko zmian śródnabłonkowych dużego stopnia – HSIL), to należy szybko wdrażać dalsze postępowanie jakim jest kolposkopia.

Jeśli wynik histopatologiczny wycinków z szyjki macicy bądź biopsji z kanału szyjki macicy będzie potwierdzał zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia (HSIL), które są już stanem przedrakowym to wskazany będzie zabieg konizacji.

Dlaczego piszemy, że trzeba działać szybko?

 

Ponieważ w przypadku gdy zmiany nowotworowe toczą się  wewnątrz nabłonka szyjki macicy, nie przekraczając jego granicy (czyli błony podstawnej), można zrobić więcej, sam zabieg może być bardziej oszczędzający i większe są szanse szybkiego powrotu do zdrowia.

Niestety, w przypadku gdy zmiany te przejdą granicę błony podstawnej nabłonka szyjki macicy, będziemy mieć do czynienia z rakiem inwazyjnym. Ale i w tym przypadku czas ma znaczenie. Im szybciej zostanie wdrożone leczenie, tym większa szanse na życie.

Do jakich zabiegów kwalifikowane są pacjentki z dużymi zmianami na szyjce (HSIL w wycinkach)?

 

Są to zabiegi ekscyzyjne/chirurgiczne polegające na usuwaniu w zależności od przypadku część lub całości szyjki macicy, wykonywane są one przy pomocy różnych technik i procedur takich jak: konizacja/elektrokonizacja szyjki macicy (np. LEEP – loop electrosurgical excision, LLETZ large loop excision of transformation zone), procedura destrukcji zmiany (ablacyjne) – krio-, lasero- i termoablacji, oraz chirurgiczne (ang.„cold-knife”).

Jakie zabiegi wykonuje się na szyjce macicy?

 

Co jeśli masz nieprawidłowy wynik cytologii i/lub obecność HPV, a  kolposkopia (z biopsją lub bez) nie wykazała zmian śródnabłonkowych dużego stopnia (nie ma HSIL)?

 

 

Dla Ciebie właśnie jest preparat DeflaGyn^®, który może poprawić wyniki cytologii i eradykować (usunąć) wirusa HPV. Pamiętaj jednak, żeby stosować go wyłącznie po konsultacji z lekarzem.

Jak działa DeflaGyn^®?

 

Po pierwsze wyłapuje (adsorbuje) patogeny: bakterie, grzyby i wirusy – w tym i wirusy HPV z powierzchni szyjki macicy i z pochwy.

Po drugie wiąże wyłapane bakterie, grzyby i wirusy, dzięki temu hamuje ich rozprzestrzenianie się na szyjce macicy i w pochwie.

Po trzecie ma krańcowo silne działanie antyoksydacyjne.

Trzeci – antyoksydacyjny mechanizm jest bardzo ważny. Obecnie uważa się, że stres oksydacyjny to jeden z głównych czynników umożliwiających wiązanie się wirusa HPV z DNA zdrowych komórek szyjki macicy, a co za tym idzie powstawanie zmian o charakterze przed i nowotworowym. Dlatego stosowanie preparatu o silnych właściwościach anytyoksydacyjnych  jakim jest DeflaGyn^®, może w wielu przypadkach spowodować remisję lub regresję zmian cytologicznych i eradykować HPV.

Dodatkowo DeflaGyn^® ma niskie pH (czyli takie, które powinno wstępować w pochwie) zapewniając jej optymalne środowisko.

Wróćmy do tematu badań.

 

Kolejne, wspomniane przed chwilą badanie zalecane przez Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników oraz Polskie Towarzystwo Kolposkopii i Patofizjologii Szyjki Macicy to kolposkopia (z wycinkiem lub bez – w zależności od wyników wcześniejszych badań).

 

Kolposkopia

 

Kolposkopię, wykonują specjalnie przeszkoleni ginekolodzy, posiadający wiedzę i doświadczenie poparte certyfikatami umiejętności. Doświadczenie i certyfikacja lekarza jest tu bardzo ważna, ponieważ w tym badaniu to lekarz ocenia zmiany które widzi i sam podejmuje decyzję, z których miejsc pobrać wycinki – jeśli pobranie wycinków jest potrzebne.

Kolposkopia polega na badaniu szyjki pod dużym powiększeniem, specjalną kamerą.

Nabłonek szyjki wybarwiany jest różnymi preparatami, aby ukazały się podejrzane obszary.

W zależności od rodzaju zmian na szyjce, które bez wybarwiania mogą wydawać się podobne do siebie, pod wpływem różnych preparatów zmieniają kolor, co ułatwia ocenę stanu szyjki.

Kolposkopia może zakończyć się wynikiem: zmiany typu Low Grade, lekarz w takiej sytuacji najczęściej nie ma potrzeby pobierania wycinków.

Nabłonek szyjki macicy ma wiele warstw, niestety procesy przed nowotworowe mogą zaczynać się w warstwach, które czasem nie są dostępne do oceny nawet w kolposkopii.

Dlatego lekarz (w zależności od wyników cytologii, badań na HPV, p16 i Ki-67 oraz tego co zobaczy po wybarwieniu szyjki) może zdecydować, za Twoją zgodą, na pobranie wycinków.

Wynik wycinków może być następujący:

– nie stwierdza się zmian śródnabłonkowych: postępowanie jak w przypadku kolposkopii Low Grade bez wycinków

– zmiany śródnabłonkowe małego stopnia LSIL

– zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia HSIL: w takim przypadku trzeba już działać chirurgicznie. Zakres i rodzaj postępowania chirurgicznego zależy od zakresu zmiany HSIL i wyników innych badań.

Jakie badania są jeszcze dostępne.

Medycyna szybko idzie do przodu, dostępne są również inne nowe badania i rozwiązania.

FRD FRD™ (Folate Receptor-Mediated Staining Solution) – wybarwianie receptorów folianowych szyjki macicy.

Okazuje się, że komórki, w których zaczyna się choroba, szybko się dzielą, zużywają więcej tlenu. Umożliwiło to wynalezienie nowej metody barwienia, która daje wynik czy istnieje ryzyko zmian przed nowotworowych po 2 minutach w czasie tej samej wizyty. Pozwala to na zmniejszenie stresu oczekiwania na wynik badań podstawowych, jakimi są nadal cytologia i test na HPV i p16 i Ki-67.

VisualCheck – niedawno pozytywnie zaopiniowane przez Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników. To ocena obrazu nabłonka szyjki macicy kolposkopem z automatycznym algorytmem oceny wykorzystującym sztuczną inteligencję. Komputer porównuje uzyskane obrazy z milionami innych zapisanych w bazie. Algorytm już po ok. 2 minutach informuje lekarza, porównując obraz badanej szyjki macicy ze swoją bazą danych, czy istnieje ryzyko zmian i czy należy rozpocząć dalsze badania.

ZedScan. To również urządzenie wspierające lekarzy kolposkopistów. Badania prowadzone przez naukowców brytyjskich wykazały, że jeśli w nabłonku szyjki macicy zaczyna się choroba, to komórki nie przylegają do siebie idealnie, jak cegiełka do cegiełki. To sprawia, że prąd przez taką tkankę płynie łatwiej, a jak płynie łatwiej to ma mniejszy opór. To już jest zjawisko fizyczne, które można zmierzyć. Okazuje się, że wykorzystanie tej technologii w czasie kolposkopii poprawia celność pobieranej biopsji.

Testy metylacji DNA. Metylacja DNA to proces biochemiczny, który jest istotny dla prawidłowego rozwoju organizmów wyższych. Natomiast nieprawidłowe wzorce metylacji DNA pełnią również kluczową rolę w karcynogenezie. W wielu ludzkich nowotworach oraz liniach komórek nowotworowych, w tym w raku szyjki macicy oraz w raku błony śluzowej trzonu macicy, wykryto hipermetylację promotora niektórych genów. Analiza metylacji promotora komórki gospodarza umożliwia swoistą detekcję nowotworów oraz zmian szyjki macicy dużego stopnia (HSIL).

Samopobranie (ang. selfsampling), materiału do przeprowadzenia badania na obecność wysokoonkogennych typów wirusa HPV (HPV HR).

 

Nic nie zastąpi wizyty u dobrego ginekologa i wykonania badań z użyciem zwalidowanych klinicznie podłoży płynnych oraz testów w kierunku HRHPV14 i p16 Ki-67.

Jednak w przypadku braku możliwości udania się do lekarza, możliwe jest samodzielne pobranie przez pacjentkę materiału z pochwy w warunkach domowych z użyciem dedykowanej do tego szczoteczki i specjalnego podłoża w celu wykonania badania na obecność wysokoonkogennych typów wirusa HPV.

Jak to działa?

 

Ponieważ wirus HPV znajduje się nie tylko na szyjce macicy ale i w pochwie, pobranie materiału zgodnie z instrukcją i odesłanie do laboratorium zajmującego diagnostyką molekularną HPV, pomoże w sytuacji braku możliwości wykonania screeningu w gabinecie.

Zestaw ze szczoteczką Evalyn®Brush to badanie w kierunku 14 wysokoonkogennych typów HPV  z rozszerzonym genotypowaniem (HPV xGT) w wynikach podaje konkretny typ wirusa: 16, 18, 31, 45, 51, 52 oraz pozostałe genotypy w klastrach: 33/58, 35/39/68, 56/59/66.

Pamiętać jednak należy, że w ten sposób zbadamy obecność wirusa HPV w pochwie, wraz z genotypowaniem, ale nie pobierzemy w ten sposób cytologii.

W przypadku otrzymania wyniku dodatniego dla któregokolwiek z 14 typów wirusa HPV, niezbędne jest udanie się do ginekologa w celu wykonania dalszej diagnostyki.

Według Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników oraz Polskiego Towarzystwa Kolposkopii i Patofizjologii Szyjki Macicy, w przypadku każdego dodatniego wyniku HPV uzyskanego tą metodą, konieczne jest pobranie od pacjentki materiału z szyjki macicy na podłoże płynne w celu potwierdzenia dodatniego wyniku w oparciu o zwalidowane testy molekularne HRHPV14, oraz dalsza diagnostyka.

konsultacja merytoryczna Dr n. med. Wojciech Homola